引起纖維肌肉痛症候群的原因目前仍然不清楚，只知道患者常疲勞、出現睡眠問題，以及全身性肌肉、骨骼疼痛。花蓮慈濟醫學中心院長暨疼痛門診醫師石明煌表示，引起這種疾病的原因目前依然不明，可能牽涉到神經免疫系統、睡眠障礙、自體免疫異常、免疫調節等因素，也有研究發現腦血流異常的情形。
石院長指出，過去醫學界一直認為纖維肌肉痛屬於肌肉方面的疾病，甚至早期病理研究也發現這種疾病與肌肉缺氧有關的特殊變化，但由於大部份纖維肌肉痛患者並沒有進行有氧運動，也沒有直接證明說肌肉組織就是纖維肌肉痛的主要病源，換言之，病因不明確。
值得一提的是，例如感染（病毒或細菌性）、車禍、類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡或甲狀腺機能不足等疾病也可能是觸發因素，不過，這些觸發因素還不致於誘發纖維肌肉痛，而是在於喚醒已存在人體內的異常生理反應。
也有醫學研究發現，人體應付壓力有關的皮質醇變化與疼痛的發生沒有關係，也可能不是致病原因，但這種皮質醇變化與疲勞或其它情緒異常有關聯。所謂皮質醇為一種透過腎上腺分泌的荷爾蒙，在人們面對壓力時常扮演著重要角色。
